La famille des Paramyxoviridae contient plusieurs virus, incluant le virus respiratoire syncytial (RSV), causant des maladies respiratoires sévères pour lesquelles les stratégies thérapeutiques et vaccinales restent très limitées, voire inexistantes.
Le développement de résistances aux molécules ciblant les protéines virales pouvant diminuer l’efficacité des traitements à long terme, une alternative intéressante consiste à cibler les protéines de l’hôte impliquées dans les interactions hôte/virus qui contrôlent soit la réplication virale, soit la réponse autonome antivirale ou la réponse proinflammatoire. cependant, les mécanismes d’interaction des Paramyxovirus avec les cellules de l’hôte, particulièrement les cellules épithéliales, restent encore largement inconnus. Nos recherches ont permis d’identifier plusieurs protéines de l’hôte qui sont impliquées dans la régulation de la réponse antivirale dans les cellules épithéliales des voies aériennes. Plus particulièrement nous nous sommes intéressés aux récepteurs cytoplasmiques de la famille des récepteurs de type RIg- I, RIg-I et MDA5, et à leur contribution respective à la détection des Paramyxovirus dans les cellules épithéliales. nous avons également identifié des enzymes de type NADPH oxydase, NOX2 et DUOX2, dont l’activité productrice de dérivés actifs de l’oxygène contribue à la régulation de la production de cytokines antivirales et proinflammatoires.
Nos études permettent non seulement une meilleure compréhension des mécanismes impliquant des protéines cellulaires dans le développement d’une réponse antivirale autonome dans l’infection à Paramyxovirus respiratoires, mais ouvrent également de nouvelles options dans le contrôle thérapeutique de cette réponse.
Longtemps considérée comme une cellule « mono-tâche » de la réponse immunitaire innée spécialisée dans l’élimination des pathogènes, le polynucléaire neutrophile tend aujourd’hui à être repositionné au cœur des processus d’immunorégulation dans la muqueuse pulmonaire.
En utilisant un modèle d’infection respiratoire invasif à la bactérie Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque), nous mettons en évidence un rôle clé du neutrophile dans la produc- tion d’interleukine-17 par une sous-population de lymphocytes T γδ résidente du parenchyme pulmonaire. Le neutrophile exerce cette fonction via la sécrétion d’IL-1β de façon dépendante de l’inflamma- some nLRP3. D’un point de vue mécanistique, le fonctionnement du complexe inflammasome NLRP3 au sein des neutrophiles repose sur 1) la sécrétion de TnF-α par les macrophages alvéolaires et 2) la toxine bactérienne pneumolysine pour son activation. De façon intéressante, ce mécanisme est transposable sur des neutrophiles humains.
Notre travail révèle donc la dynamique cellulaire et moléculaire d’activation des lymphocytes T γδ producteurs d’IL-17 et met en évidence pour la première fois l’existence d’un inflammasome NLRP3 fonctionnel au sein des neutrophiles pulmonaires. cet axe immunitaire régule ainsi le développement de la réponse immune protectrice de l’hôte au cours des infections respiratoires bactériennes.
Les infections respiratoires tropicales sont dominées par les infec- tions parasitaires. Leur développement est favorisé par 3 sortes de facteurs : des facteurs généraux en rapport avec l’environnement tropical, des facteurs liés au sujet lui-même et des facteurs liés au parasite.
Ces parasites sont variés, cependant on peut distinguer 4 groupes :
En dehors des parasites, des virus entrant dans le cadre des fièvres hémorragiques peuvent être responsables de manifestations pulmonaires.
Les autres étiologies comme les bactéries et les mycoses sont en général ubiquitaires. Leur particularité sous les tropicale tient en leur fréquence en rapport avec l’infection à VIh et les conditions de vie précaire.
Les états d’immunodépression peuvent être d’origine génétique ou acquise. Les déficits immunitaires acquis sont les plus fréquents. La première ligne défense anti-infectieuse de l’organisme ou immunité innée est non spécifique et est assurée par les barrières physiques ou chimiques, les phagocytes, les lymphocytes T, le complément et les cytokines qui régulent cette défense. L’immunité dite adaptative quant-a-elle est caractérisée par une réponse spécifique à un antigène infectieux et par conservation d’une “mémoire” permettant d’augmenter la rapidité et l’intensité des défenses lors des infections ultérieures. Les composantes de cette défense spécifique sont d’une part l’immunité cellulaire médiée par les lymphocytes T (cD4) et cytotoxiques (cD8) et d’autre part, l’immunité humorale médiée par les lymphocytes B qui produisent les anticorps.
Les déficits immunitaires acquis sont secondaires aux carences, aux traitements immunosuppresseurs, aux transplantations d’organes, aux cancers ou aux infections virales telles que le virus de l’immunodéficience humaine. Les déficits immunitaires faisant suite à ces conditions peuvent intéresser soit les défenses non spécifiques, soit l’immunité spécifique soit les deux. Les infections pulmonaires sont fréquentes chez les immunodéprimés. Elles peuvent être de d’étiologie bactérienne (pneumocoque, haemophilus, legionelle, mycobactéries), fongiques (aspergillus, candida, histoplasma, pneu- mocystis, cryptocoque), parasitaire (toxoplasmose, cryptosporidiose, anguillulose) ou virale (CMV, virus influenza, VRS).
La prévention des pneumopathies bactériennes, notamment celles à streptococcus pneumoniae consiste en l’administration de la vaccination antipneumococcique. Le traitement de la tuberculose latente par l’isoniazide pendant 6 à 9 mois permet de réduire significativement le risque de survenue de la tuberculose maladie. L’administration hebdomadaire des macrolides (azithromycine ou clarithromycine) ou de la rifabutine est recommandée pour la prévention des mycobactérioses non tuberculeuses chez le sujet VIh positif sévèrement immunodéprimé. Le cotrimoxazole est le médicament de choix pour la prévention de la pneumocystose. La vaccination antigrippale est recommandée pour prévention de la grippe chez le sujet immunodéprimé. Les facteurs de croissance hématopoïétiques (g-cSF et gM-cSF) utilisés sont en première ligne dans la prévention des infections survenant chez les patients neutropéniques en cours de chimiothérapie.
Les pneumopathies infectieuses sont fréquentes au cours des déficits immunitaires. Certaines de ces infections peuvent bénéficier d’une prophylaxie médicamenteuse tandis que d’autres ne peuvent voir leurs fréquences diminuer que grâce à la prise en charge adéquate du déficit immunitaire en cause.